Циркадные ритмы и биологические часы

Циркадные ритмы и биологические часы

Наш ненаучный блог просто не может пройти мимо такой мегапопулярной темы, как биологические часы. Тем более, что общественное сознание уже сформировало архетип эдакого будильника, который сидит у каждого в мозгу и что-то там звенит, а так как звенеть он якобы может либо ближе к утру, либо ближе к вечеру, то и люди делятся якобы на "жаворонков" и "сов" - в зависимости от того, как матушка-природа завела этот самый будильник.

Однако люди более продвинутые наверняка слышали, что общественное сознание формируется общественным же бытием, и поскольку общественное бытие проистекает сейчас в основном в мегаполисах в окружении многочисленных источников искусственного света, а также не менее многочисленных источников некритично воспринимаемой информации типа кино-телевизора-интернета, то неудивительно, что средний житель мегаполиса после скучного сидения в офисе наконец-то желает припасть к живительным источникам, но вот беда - происходит это по понятным причинам ближе к ночи. Ну а днем, разумеется, ему будет хотеться спать: недосып - он такой.

А вот ученые точно знают, что никакого будильника нет, а то, что есть - оно скорее маятник, чем будильник. А вот "жаворонковость" и "совость" - это есть социальные конструкты, которые имеют отношение к циркадным ритмам, но вовсе не такое, как считают те, кто себя таковыми "птицами" считает. И в этой статье мы разберем, что же такое эти биологические часы и что такое эти циркадные ритмы. Ссылки, как обычно, приведены в списке литературы внизу: ученые, вопреки общественному мнению, ничего не скрывают, а даже наоборот!

Равнение на 24

Слово "циркадный" означает "приблизительно день" ("circadian"=="circa-dia-n"). "День" в данном контексте рявняется суткам, то есть "циркадный" означает "примерно 24хчасовой" [2]. Примерно, потому что не минута в минуту 24, а плюс-минус некоторый интервал, который нужен для гибкости настройки. Еще в 18 веке наблюдательные люди отмечали, что физиологические процессы в наблюдаемых ими животных и/или растениях подчиняются этим 24хчасовым ритмам. Ну а в 1970 году уже экспериментаторы на дрозофилах доказали, что такой феномен, как ритмичность, не просто существует, а даже закодирован генетически [1]. А раз закодирован генетически, значит, существует внутренний механизм, который эту 24хчасовую ритмичность обеспечивает. Этот механизм и называется в обиходе биологическими часами.

Сначала считалось, что эти часы всего одни. Анатомически у человека они находятся в супрахиазматическом ядре гипоталамуса. Супрахиазматическое ядро вместе с некоторыми другими функциональными центрами гипоталамуса обрабатывает сигналы, поступающие в них, когда свет падает на сетчатку глаза. А поскольку свет и темнота естественным образом всегда сменяли друг друга в 24хчасовом ритме, то и выработавшиеся ритмы циркадных часов следуют тому же графику.

Циркадные ритмы и биологические часы

Кто заводит часы, или кто такой Zeitgeber

Однако последующие исследования в области хронобиологии показали, что все не так просто. Оказалось, что свои часы есть чуть ли не в каждом органе и чуть ли не в каждой ткани, а современные данные говорят - практически в каждой клетке - живых организмов. Эти часы получили общее название периферических часов, в отличие от центральных в гипоталамусе. Считается, что система часов в живых организмах развилась для того, чтобы различные физиологические процессы проходили в оптимальное для этого время [2]. Соответственно, эта система должна синхронизироваться по внешним сигналам. Но и при отсутствии внешних сигналов, таких, как четкая смена дня и ночи, мы наблюдаем смену внутренних ритмов с периодичностью приблизительно в 24 часа. Следовательно, система часов каким-то образом поддерживает себя сама [2]. Все же есть основания полагать, что основная синхронизация тем не менее происходит по смене циклов "свет-темнота", и такой внешний синхронизатор в литературе называется Zeitgeber (тот, кто задает время - точку отсчета) [5]. Если же Zeitgeber не установлен однозначно, то рано или поздно возникает рассинхронизация.

Очевидно, что для оптимального взаимодействия систем организма, начиная от самого верхнего уровня и заканчивая отдельными клетками, различные часы должны каким-то образом синхронизироваться между собой. В настоящее время существует две модели, описывающие возможный механизм синхронизации [1]. Согласно первой модели центральные часы управляют всеми остальными часами. Синхронизировать по внешним стимулам можно только центральные часы, а все остальные реагируют только на управляющие сигналы центральных часов, и никак иначе. Согласно второй модели, все часы представляют собой сложную совокупность, которую авторы этой модели назвали "оркестром" [3]. Согласно этой модели каждые часы могут адаптироваться самостоятельно к поступающим внешним и внутренним стимулам (например, к потоку нутриентов), однако дирижируют этим оркестром центральные часы, которые синхронизируются по смене светлого и темного периода.

Накапливающийся массив информации по теме периферических часов свидетельствует о том, что, видимо, имеет место вторая модель. Например, показано, что изменение режима питания изменяет синхронизацию периферических часов, и такое изменение синхронизации может проходить без участия центральных часов [4]. Однако и нарушения в синхронизации центральных часов способно менять пищевое поведение, что, в свою очередь, влечет за собой изменения в синхронизации часов периферических [там же]. Есть данные о том, что центральные часы управляют периферическими часами посредством глюкокортикоидов (кортизол - у человека, кортикостерон - у мышей) и мелатонина [5, 6] (видимо, не только ими, но назовем эти два регулятора). При этом, что важно, сдвиги концентраций кортизола не происходят быстро (при джетлаге или работе в ночную смену), и это может серьезно рассинхронизировать периферические часы и в итоге привести к проблемам со здоровьем [там же].

В целом же рассинхронизировать часы можно одним из трех способов либо их комбинацией: сдвигом периода (чему способствуют манипуляции со светом), сдвигом фаз (например, при посменной работе) и/или сдвигом амплитуды (чему способствует ночная еда, а также инсулинорезистентность) [7]. Отсюда мораль: все разговоры на тему "совы" vs "жаворонки" - это предположительно разговоры на тему о рассинхронизированных vs нормально синхронизированных циркадных ритмах. Причины - см. выше по тексту.

Как они устроены

На молекулярном уровне механизм часов представлен двумя комплексами белков, которые регулируют друг друга циклически. Первый комплекс - активаторный, состоит из двух белков с условными названиями CLOCK и BMAL1. Эти два белка комплементарны друг другу и соединяются в один гетеродимер, а этот гетеродимер активизирует транскрипцию ряда генов, среди которых значатся и будущие ингибиторы цикла: белки семейства Period (Per 1,2 и 3) и Cryptochrome (Cry 1 и 2), представляющие собой второй комплекс. Эти белки, в свою очередь, комплементарны друг другу. Будучи произведенными, они соединяются, перемещаются в ядро и там подавляют транскрипцию, активированную предшественниками, в том числе транскрипцию самих себя. Когда белков-репрессоров становится меньше, возобновляют свое действие белки-активаторы, и таким образом цикл возобновляется. Кроме этого основного цикла, в часах задействованы также боковые ветви через рецепторы ROR и REV-ERB, а также посттрансляционные модификации белков путем их фосфорилирования-дефосфорилирования [6].

Как выяснилось, указанные белки тесно связаны с множеством регуляторных путей, включая регуляцию метаболизма (глюконеогенез, липогенез, оксидативное фосфорилирование, обмен аминокислот, синтез желчных кислот, митохондриальный биосинтез и др.)[7, 8], деятельности почек и сердечно-сосудистой системы на молекулярном уровне [6], иммунной и репродуктивной систем [6].

Однако не вполне очевидно, каким же образом 24хчасовой ритм сказывается на цикле волосяного фолликула, и сказывается ли?

Циркадные ритмы и волосяной фолликул

Волосяной фолликул - это орган, который сам по себе претерпевает регулярные циклические изменения. Однако длина цикла волосяного фолликула намного превышает 24хчасовой период. Как множество маленьких регулярных циклов могло бы влиять на один большой цикл? На мышах было показано, что такая связь как минимум существует [9]. Полученные экспериментально данные свидетельствуют, что циркадные регуляторы CLOCK и BMAL1 играют определенную функциональную роль в цикле ВФ, влияя на синхронизацию фаз этого цикла (но не влияя при этом на морфологию ВФ). Интересно, что в телогене и раннем анагене наблюдается существенное повышение активности транскрипции клок-зависимых генов [9, 10]. А стало быть, не совсем правильным будет представление о телогене как о фазе покоя: скорее, это фаза активной подготовки к следующему циклу. Возникает закономерный вопрос: а что происходит у человека? Есть данные, говорящие о том, что и у человека циркадные часы ВФ участвуют в модулировании цикла ВФ [11]. Но исследований на эту тему пока не так много.

Продолжение, как всегда, следует.

Литература:

  1. Jacob Richards and Michelle L. Gumz
    Advances in understanding the peripheral circadian clocks
    2012
  2. Oren Froy and Ruth Miskin
    Effect of feeding regimens on circadian rhythms: Implications for aging and longevity
    2010
  3. Dibner C, Schibler U, Albrecht U
    The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks
    2010
  4. Florian Atger, Daniel Mauvoisin, Benjamin Weger, Cédric Gobet, and Frédéric Gachon
    Regulation of Mammalian Physiology by Interconnected Circadian and Feeding Rhythms
    2017
  5. Henrik Oster, Etienne Challet, Volker Ott, Emanuela Arvat, E. Ronald de Kloet, Derk-Jan Dijk, Stafford Lightman, Alexandros Vgontzas, and Eve Van Cauter
    The Functional and Clinical Significance of the 24-Hour Rhythm of Circulating Glucocorticoids
    2017
  6. Jacob Richards and Michelle L. Gumz
    Mechanism of the circadian clock in physiology
    2013
  7. Joseph Bass and Joseph S. Takahashi
    Circadian Integration of Metabolism and Energetics
    2010
  8. Shannon M. Bailey, Uduak S. Udoh, and Martin E. Young
    CIRCADIAN REGULATION OF METABOLISM
    2014
  9. Kevin K. Lin, Vivek Kumar, Mikhail Geyfman, Darya Chudova, Alexander T. Ihler, Padhraic Smyth, Ralf Paus, Joseph S. Takahashi, and Bogi Andersen
    Circadian Clock Genes Contribute to the Regulation of Hair Follicle Cycling
    2014
  10. Mikhail Geyfman and Bogi Andersen
    Clock genes, hair growth and aging
    2010
  11. Yusur Al-Nuaimi, Jonathan A. Hardman, Tamás Bíró, Iain S. Haslam, Michael P. Philpott, Balázs I. Tóth, Nilofer Farjo, Bessam Farjo, Gerold Baier, Rachel E.B. Watson, Benedetto Grimaldi, Jennifer E. Kloepper, Ralf Paus
    A Meeting of Two Chronobiological Systems: Circadian Proteins Period1 and BMAL1 Modulate the Human Hair Cycle Clock
    2013